文獻(xiàn)背景
心房顫動(dòng)(AF)是全球發(fā)病率和死亡率最高的心血管疾病之一。在Global Burden of Disease項(xiàng)目中，估計(jì)有4630萬人患有房顫，預(yù)計(jì)到2050年，亞洲的房顫人數(shù)將至少增加7200萬。AF的發(fā)生機(jī)制顯示，AF與自主神經(jīng)系統(tǒng)重構(gòu)相互作用構(gòu)成了一個(gè)惡性循環(huán)，使病情迅速惡化。許多研究已經(jīng)應(yīng)用低水平迷走神經(jīng)刺激(LL-VNS)來抑制房顫。電刺激迷走神經(jīng)而不降低竇性心率或房室傳導(dǎo)被稱為LL-VNS。LL-VNS是一種很有前途的房顫治療方法，可以抑制自主神經(jīng)系統(tǒng)重構(gòu)，防止惡性循環(huán)。在臨床試驗(yàn)中，LL-VNS的房顫治療結(jié)果令人振奮。此外，LL-VNS可用于避免迷走神經(jīng)刺激(VNS)的不良后果，如心動(dòng)過緩和心臟衰竭。LL-VNS由于其良好的安全性和較少的副作用，已廣泛應(yīng)用于癲癇、心肌梗死、心力衰竭等疾病。然而，在生物電刺激裝置的靈活性、小型化和持久性方面仍存在一些基本的挑戰(zhàn)。這些問題也會(huì)對LL-VNS的未來使用產(chǎn)生影響。王中林和他的同事在2012年提出了摩擦電納米發(fā)電機(jī)(TENGs)，它可以將環(huán)境中的微觀機(jī)械能轉(zhuǎn)化為電能。從那時(shí)起，摩擦電納米發(fā)電機(jī)及其應(yīng)用已被廣泛地應(yīng)用于發(fā)電、生物醫(yī)學(xué)、人工智能等領(lǐng)域。納米發(fā)電機(jī)(NGs)在植入設(shè)備中顯示出了明顯的好處：它們可以收集人體內(nèi)外的機(jī)械能，并將其轉(zhuǎn)化為電能，這就消除了植入設(shè)備頻繁更換電池的需要。此外，NGs具有高靈活性和小型化的特點(diǎn)，確保了植入式醫(yī)療器械的生物相容性。近年來，NGs及其相關(guān)設(shè)備被廣泛用于刺激神經(jīng)。這些研究說明了NGs作為一種植入式神經(jīng)刺激器具有一定的優(yōu)勢。
在之前的研究中，大多數(shù)神經(jīng)刺激劑在沒有實(shí)時(shí)監(jiān)測患者的身體狀態(tài)的情況下進(jìn)行。這種類型的開環(huán)神經(jīng)刺激可能無法達(dá)到預(yù)期的目標(biāo)，并導(dǎo)致并發(fā)癥。此外，持續(xù)的副交感神經(jīng)刺激與發(fā)燒、聲音嘶啞、呼吸困難和咳嗽的發(fā)展有關(guān)。許多研究表明，與普通刺激物相比，閉環(huán)神經(jīng)刺激治療癲癇、病理震顫和膀胱過度活動(dòng)有更好的實(shí)驗(yàn)效果?；诩{米發(fā)電機(jī)的閉環(huán)神經(jīng)刺激系統(tǒng)可應(yīng)用于LL-VNS，進(jìn)一步提高其對房顫的治療效果。
作者設(shè)計(jì)了一種基于復(fù)合式納米發(fā)電機(jī)(H-NG)的閉環(huán)自供電LL-VNS系統(tǒng)，用于房顫患者的常規(guī)治療，并測試了其穩(wěn)定性和生物相容性。然后，確定了影響心率(HR)的閾值的輸出范圍，并驗(yàn)證了基于H-NG的LL-VNS對大鼠的影響。結(jié)果顯示H-NG可縮短房顫持續(xù)時(shí)間，緩解房顫癥狀。值得注意的是，作者檢測了由NF-κB和AP-1通路介導(dǎo)的LL-VNS的抗炎作用。此外，H-NG在5~15 μA(峰對峰)范圍內(nèi)的輸出有利于治療?？傊?，該系統(tǒng)具有自主發(fā)電能力和智能化的優(yōu)勢，可以為慢性病的治療帶來新的見解。
基本信息
摘要
心房顫動(dòng)是人類健康的“隱形殺手"，經(jīng)常會(huì)誘發(fā)高危疾病，如心肌梗死、中風(fēng)和心力衰竭。幸運(yùn)的是，心房顫動(dòng)可以被早期診斷和治療。低水平迷走神經(jīng)刺激(LL-VNS)是一種很有前途的治療房顫的方法。然而，在生物電刺激裝置的靈活性、小型化和持久性等方面，仍有一些基本的挑戰(zhàn)需要克服。作者設(shè)計(jì)了一個(gè)閉環(huán)自供電LL-VNS系統(tǒng)，可以實(shí)時(shí)監(jiān)測患者的脈沖狀態(tài)，并在房顫發(fā)生過程中自動(dòng)進(jìn)行刺激脈沖。該植入物是一種混合納米發(fā)電機(jī)(H-NG)，沒有電子電路、元件和電池，并具有靈活、重量輕、簡單的優(yōu)點(diǎn)。H-NG的最大輸出功率分別為14.8V和17.8μA(峰到峰)。在體內(nèi)效應(yīng)驗(yàn)證研究中，LL-VNS治療后房顫持續(xù)時(shí)間顯著降低90%，心肌纖維化和心房連接蛋白水平得到有效改善。值得注意的是，在該治療系統(tǒng)中，他們檢測到了通過介導(dǎo)NF-κB和AP-1通路所觸發(fā)的抗炎作用?？偟膩碚f，這種可植入的生物電子設(shè)備用更安全的輸出，以及自驅(qū)動(dòng)，智能化，便攜式的植入式器件，達(dá)到了更優(yōu)異的治療效果。因此，在未來有望用于其他慢性病的管理和治療。
研究內(nèi)容及結(jié)果
1.系統(tǒng)設(shè)計(jì)
作者設(shè)計(jì)了一種基于摩擦電納米熱發(fā)電技術(shù)的閉環(huán)自供電LL-VNS系統(tǒng)。該系統(tǒng)被分為傳感、信號處理和治療三個(gè)模塊(圖1a)。該傳感模塊由一個(gè)PENG傳感器、腕帶和藍(lán)牙模塊組成。PENG傳感器從皮膚中提取脈搏波，并通過藍(lán)牙模塊傳輸數(shù)據(jù)。信號處理模塊主要依賴于手機(jī)和應(yīng)用程序。通過分析脈搏波形來監(jiān)測房顫的發(fā)生，實(shí)時(shí)提醒患者。當(dāng)發(fā)生房顫時(shí)，腕帶會(huì)及時(shí)發(fā)出警告信息。用戶可利用該裝置，通過抑制迷走神經(jīng)的活動(dòng)來發(fā)揮其抗膽 .堿能作用，從而防止房顫的誘導(dǎo)，達(dá)到治療效果。同時(shí)，用戶可以在手機(jī)上看到自己的脈搏，并實(shí)時(shí)監(jiān)控自己的健康狀況。圖1c為該系統(tǒng)的電路圖。
圖1
2.H-NG的原理和特性
H-NG的工作過程如圖2a所示。在初始狀態(tài)下，頂層與底層分離，不同電極之間不存在摩擦電電位或壓電電位。圖2b顯示了H-NG與沒有摩擦電模塊的純壓電器件之間的輸出差值。為了證明H-NG的工作性能，作者對不同阻抗下的短路電流、開路電壓和瞬時(shí)功率進(jìn)行了表征，如圖2c所示。圖2e顯示，H-NG具有良好的電流和外加力線性，也證明了其機(jī)動(dòng)性。圖2f為器件在不同頻率下的工作性能。圖2g顯示，在測試周期中，該設(shè)備的性能幾乎沒有下降。
圖2
3.H-NG在體內(nèi)的生物相容性
為了探索該裝置的生物相容性，將密封的H-NG植入大鼠后部皮下注射，持續(xù)4周(圖3a和圖S3a-e)，并觀察大鼠的H&E染色(圖3b)。皮膚的組織學(xué)切片未顯示明顯的炎癥反應(yīng)，并觀察到一些瘢痕。同時(shí)，內(nèi)臟器官無損傷。顯微CT掃描顯示H-NG橫、矢狀、冠狀面，植入式器件未見明顯斷裂或明顯運(yùn)動(dòng)(圖3d)。H-NG具有良好的密封性能和體內(nèi)穩(wěn)定性，保證了在外力驅(qū)動(dòng)內(nèi)部裝置時(shí)的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性。在CT的三維重建過程中，在肋骨下方和脊柱右側(cè)發(fā)現(xiàn)了H-NG(圖3e)。大鼠的呼吸、心跳和常規(guī)活動(dòng)不受此裝置的影響。結(jié)果表明，H-NG具有良好的生物相容性和產(chǎn)量穩(wěn)定性。
圖3
4.對LL-VNS的電刺激強(qiáng)度的測量
在以往的報(bào)道中，大鼠LL-VNS的定義尚不清楚。在這項(xiàng)工作中，迷走神經(jīng)的閾值是電刺激強(qiáng)度，它可以在幾十秒內(nèi)極大地改變心率。LL-VNS被定義為小于迷走神經(jīng)閾值的一半。刺激強(qiáng)度對HR變化率的影響有助于檢測H-NG的迷走神經(jīng)電刺激閾值。圖4為大鼠的心電圖特征：(a)不同刺激強(qiáng)度在20~70μA刺激60s的HR變化率。(b)不同刺激強(qiáng)度下的心率變化率(n=3)。(c)在不同刺激強(qiáng)度下的心率變異性(n=3)。(d)模型組為AF持續(xù)時(shí)間，連續(xù)藥物注射7天。(e)實(shí)驗(yàn)組在第4天接受LL-VNS治療后的房顫持續(xù)時(shí)間。(f)模型組與實(shí)驗(yàn)組在前4天AF持續(xù)時(shí)間的比較(n=3)。(g)模型組與實(shí)驗(yàn)組最后4天AF持續(xù)時(shí)間的比較(n=3)。(h)模型組與實(shí)驗(yàn)組間房顫持續(xù)時(shí)間降低率的比較。綜上所述，LL-VNS可成功縮短房顫持續(xù)時(shí)間，緩解心臟損傷，5-15μA的刺激強(qiáng)度具有良好的效果。
圖4
5. LL-VNS可減輕大鼠房顫模型的病理變化
AF引起心肌細(xì)胞凋亡和心房組織炎癥浸潤。超負(fù)荷的正常心房肌因心房肌細(xì)胞凋亡而肥大或過度拉伸。異常的膠原纖維沉積在心房肌細(xì)胞的間質(zhì)中。圖5為大鼠房顫模型組及治療組的病理特征：(a)房顫術(shù)后心臟病理改變示意圖。(b)房顫術(shù)后的心臟病理改變。(i)心肌形態(tài)學(xué)損傷(H&E染色，n=3)。(ii)心肌纖維化(Masson染色，n=3)。(iii)心房連接蛋白水平(免疫組化染色，n=3)。(c)AF后Cx43變化示意圖。(d)用LL-VNS治療心肌纖維化。(e)用LL-VNS處理的Cx43數(shù)量的變化。(f)LL-VNS處理后Cx43分布的變化，特別是Cx43的側(cè)化。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，LL-VNS可顯著改善AF誘導(dǎo)的心房連接蛋白的變化，且5-15μA組的刺激強(qiáng)度明顯有效。
圖5
6. LL-VNS的抗炎作用
已有充分的證據(jù)證明，AF患者心房中toll樣受體(TLR-2和TLR-4)水平升高。心臟損傷中的炎癥是由用于識別微生物的相同的固有模式識別機(jī)制觸發(fā)的。然而，無菌性炎癥中的免疫刺激分子模式與感染性炎癥中所見的不同，并且通常與損傷相關(guān)。因此，它們被稱為損傷相關(guān)分子模式(DAMPS)。圖6主要闡述了H-NG的抗炎作用：(a)AF中炎癥細(xì)胞調(diào)控示意圖。(b)、(c)不同組的TNF-α和IL-6濃度(Elisa試劑盒，n=3)。
圖6
研究結(jié)論
作者設(shè)計(jì)了一種基于H-NG的閉環(huán)自供電LL-VNS刺激系統(tǒng)，可用于房顫患者的日常護(hù)理。該系統(tǒng)通過腕帶實(shí)時(shí)監(jiān)測佩戴者的脈搏波，并通過手機(jī)識別出房顫的發(fā)生情況。因此，治療模塊針對H-NG刺激器提供了驅(qū)動(dòng)力。使用該設(shè)備可以在手動(dòng)范圍內(nèi)產(chǎn)生5-15μA(峰到峰)的輸出。該裝置的閉環(huán)設(shè)計(jì)可以有效地減少持續(xù)刺激的副作用，提高系統(tǒng)的安全性和穩(wěn)定性。此研究還創(chuàng)新性地使用了一種特殊構(gòu)建的NG作為迷走神經(jīng)刺激器，并證明了其產(chǎn)生的超低強(qiáng)度輸出可以有效地治療房顫。同時(shí)，作者通過大量的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)探索了刺激參數(shù)，并證明了其可靠性，這對進(jìn)一步的研究具有指導(dǎo)意義。
持久性也是影響迷走神經(jīng)刺激裝置有效性的一個(gè)重要因素。大多數(shù)現(xiàn)有的神經(jīng)刺激裝置使用芯片作為控制器來產(chǎn)生電脈沖。這些設(shè)備往往有非常穩(wěn)定的輸出，但由于電池的容量，通常能用于長時(shí)間的使用。隨著納米發(fā)電機(jī)技術(shù)的發(fā)展，NG因其低能耗、高生物安全性的特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)刺激領(lǐng)域。研究中使用的H-NG可以直接將機(jī)械能轉(zhuǎn)化為電能，消除了對電池的需要，從而大大提高了設(shè)備的使用壽命。H-NG在手動(dòng)范圍內(nèi)可以產(chǎn)生5-15μA(峰到峰)，而在此范圍內(nèi)的LL-VNS在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和其他生物實(shí)驗(yàn)中已被證明是有效的。此外，H-NG在5-20N范圍內(nèi)表現(xiàn)出良好的線性關(guān)系，進(jìn)一步證明了H-NG在日常生活中的可靠性。該系統(tǒng)還可以通過優(yōu)化自動(dòng)化和閉環(huán)控制、閉環(huán)設(shè)計(jì)，有效地提高治療效率，提高患者的生活質(zhì)量。
總之，閉環(huán)VNS系統(tǒng)已應(yīng)用于癲癇和帕金森病等疾病。LL-VNS的刺激強(qiáng)度遠(yuǎn)低于VNS，這意味著對器官的影響較小，不良影響較少。在作者設(shè)計(jì)的閉環(huán)系統(tǒng)中，當(dāng)房顫發(fā)生時(shí)，可以提醒患者及時(shí)按需治療。同時(shí)，基于納米發(fā)電機(jī)的閉環(huán)LL-VNS具有良好的抗心律失常和抗炎特性，可以大大提高刺激治療的靶向性。在未來，該系統(tǒng)可以幫助促進(jìn)家庭健康監(jiān)測，并降低臨床治療的成本。
索萊寶產(chǎn)品亮點(diǎn)
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